Нейрофиброматозы. Нейрофиброматоз его симптомы, причины возникновения и лечение Нейрофиброматоз 1 и 2 типа

Нейрофиброматоз – это генетическое заболевание, характерное аномальным ростом клеток-фидеров (шванновских клеток), с образованием мелких и более крупных опухолей.

Опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными. Нейрофиброматоз является относительно редким заболеванием, встречается у 1 из 2500-4000 родившегося ребёнка. Это – аутосомно-доминантное наследственное заболевание. Заболевание, обычно, возникает в 2 основных формах (1 и 2 типа, более старые названия – периферический и центральный).

В большинстве случаев в качестве причины развития заболевания играет роль врожденная мутация, но также возможно развитие недуга в результате возникновения новых мутаций. Диагноз может быть точно определён с помощью генетического анализа.

Поиски истоков проблемы

Нейрофиброматоз является наследственным аутосомно-доминантным заболеванием. Это означает, что при определённой комбинации генов болезнь наследуется от родителей. В случае аутосомно-доминантной наследственности оба пола поражаются заболеванием одинаково часто.

Заболевание передаётся генами, расположенными на неполовых хромосомах – аутосомах (17 хромосома наиболее характерна для нейрофиброматоза 1-го типа, 22 – для 2-го).

Другим, менее распространенным, вариантом является появление новых мутаций. Это означает, что заболевание впервые появляется у человека с образованием новых мутаций. Его родители или другие родственники не страдают этим заболеванием, но сам человек недуг впоследствии передает своим потомкам.

Разновидности заболевания

Нейрофиброматоз делится на 2 основных типа:

1. Тип НФ1 , также известный, как болезнь фон Реклингхаузена. Заболевание всего возникает в соотношении 1:3000 человек.
2. Тип НФ2 является более редким явлением, постигает 1-го человека из 25000.

Также выделяют еще 4 типа болезни, но они крайне редки и схема их лечения не отличается от терапии заболевания второго типа.

Оба типа образуют отдельные заболевания, которые имеют различные причины и симптомы.

Симптоматика и проявления

Проявляются оба типа заболевания по-разному и характер клинической картины различен.

Болезнь фон Реклингхаузена

Нейрофиброматоз Реклингхаузена проявляется у детей и имеет следующие симптомы:

1. Участки кожи характера белого кофе . Светло-коричневые пятна на коже – безболезненные. Пятна в детском возрасте вырастают до 5 мм, в подростковом – увеличиваются в размере до 15 мм.
2. Веснушки при этом типе возникают в необычных местах, например, в складках кожи.
3. Доброкачественные опухоли кожи – нейрофибромы . Это – доброкачественные опухоли, растущие под кожей. В детстве – маленькие, с увеличением возраста, как правило, становятся больше. Количество нейрофибром варьируется у каждого человека, у некоторых эти опухоли охватывают всё тело. Некоторые из них вызывают постоянный зуд, изменения формы или нарушение функции конечностей.
4. Глиома зрительного нерва . Глиома – это доброкачественная опухоль зрительного нерва, вызывающая нарушение зрения, у детей вызывает изменение восприятия цвета.
5. Узелки Лиша . Представляют собой коричневые пятна на радужной оболочке глаза.
6. Высокое кровяное давление .
7. Злокачественные новообразования оболочки периферических нервов . Каждый нерв имеет свою оболочку. Подозрение на злокачественность присутствует, если нейрофиброма вдруг набухает, становится болезненной, появляется слабость, изменения настроения, покалывание в конечностях.

Нейрофиброматоз 2 типа

Первые проявления этого типа нарушения обычно происходят после 20-летнего возраста, у детей младшего возраста заболевание, как правило, не вызывает никаких симптомов.

Среди характерной симптоматики отмечают такие нарушения:

• потеря слуха, гудение и покалывание в ушах;
• проблемы с поддержанием равновесия;
• часто присутствует головокружение и рвота;
• рост опухолей в ушной области, которые повреждают слух и равновесие нервов, передающих сигналы в мозг.

У некоторых людей растут непосредственно в головном мозге, но не всегда проявляются; речь идёт о доброкачественных новообразованиях. Проблема возникает, когда опухоль вырастает до больших размеров и угнетает окружающие ткани мозга. Это может проявиться головной болью, головокружением, рвотой.

Также могут развиваться , которые могут вызывать:

• боли в спине;
• мышечную слабость;
• покалывание в конечностях, онемение.

Доброкачественные опухоли при НФ2 выглядят, как приподнятое кожное покрытие с диаметром около 2 см.

Проявления редких типов заболевания

Симптомы нейрофиброматоза других типов:

• заболевание 3 типа характеризуется возникновением ряда нейрофибром кожи, которые могут привести к глиоме зрительного нерва, нейролеммоме и ;
• 4 тип заболевания является сегментарным, и поражает только одну определённую область кожи;
• нейрофиброматоз 5 типа характеризуется отсутствием нейрофибром и проявляется наличием лишь тёмных пятен;
• 6 тип заболевания характерен появлением (как и в случае нейрофиброматоза 2 типа) после 20-летнего возраста. Возникают нейрофимы; недуг наиболее часто является приобретенным.

Диагностические критерии и генетический анализ

При диагностике нейрофиброматоза важно знать, что речь идет о наследственном заболевании с различными проявлениями. На основе этой информации были определены т.н. диагностические критерии, направленные на помощь в «раскрытии» этого заболевания.

Первыми в списке критериев указаны пятна cafe-au-lait («белый кофе»), в отношении которых указано количество 6 штук или больше в размере 5 и более миллиметров. Ещё одна характеристика предполагает наличие 2-х или более нейрофибром, множественные веснушки в складках кожи (в области подмышек и паха) и глиомы зрительного нерва.

Наличие двух и более пятен Лиша и костная дисплазия также играют важную роль в диагностике. И, наконец, не менее важна частота заболевания в семье, особенно, в отношении родителей, братьев и сестёр. Встречаемость вышеуказанных характеристик увеличивается с возрастом пациента.

Чаще всего удаётся диагностировать нейрофиброматоз в детстве, до 4-летнего возраста. Обычно диагноз основывается на типичной клинической картине, но, в случае возникновения сомнений или неопределённости, можно прибегнуть к помощи генетики. При этом для выявления болезни может быть использован анализ ДНК или РНК.

Для этой экспертизы достаточно сбора периферической венозной крови. Когда болезнь возникает у одного из будущих родителей, возможно пренатальное генетическое тестирование, которое часто проводится при амниоцентезе. Кроме того, можно доимплантационно исследовать яйцеклетки или сперму, непосредственно, перед оплодотворением и зачатием ребёнка.

Детское заболевание

Есть 3 различных типа нейрофиброматоза, которые могут развиться у детей. Каждый из них развивается из-за генетического дефекта, присутствующего в генах или возникающего сразу же после зачатия.

Ген нейрофиброматоза 1 типа присутствует в 17-й хромосоме, и увеличивает выработку белка нейрофибромина. Этот белок помогает контролировать рост клеток в нервной системе. Мутация гена НФ1 приводит к потере белка и клетки растут аномально.

Ген НФ2 присутствует в 22-й хромосоме, и оказывает влияние на продукцию белка Мерлина. Мутация НФ2 приводит к потере белка, вследствие чего доходит к неконтролируемому росту клеток в нервной системе.

Ген SMARCB1 присутствует в 22-й хромосоме и является причиной шванноматоза.

Особенности клиники детских типов нарушения

Каждый тип нейрофиброматоза имеет различные признаки и симптомы.

Первый тип заболевания наиболее часто проявляется у ребёнка. Видимые симптомы нейрофиброматоз первого типа у детей включают в себя:

Нейрофиброматоз 2 (НФ2), в основном, поражает уши ребёнка:

• постепенная потеря слуха;
• звон в ушах;
• нарушение равновесия.

В некоторых редких случаях НФ2 может также влиять на спинной мозг и периферийные нервы. Симптомы в этом случае следующие:

• сильная боль;
• онемение или слабость в руках или ногах.

Шванноматоз является редчайшей формой нейрофиброматоза, которая редко встречается у маленьких детей. Этот вариант заболевания, обычно, развивается в старшем возрасте и вызывает возникновение новообразований на позвоночнике, черепно-мозговых или периферических нервах.

В случае присутствия этой формы болезни могут проявляться хронические боли в любой части тела.

Чем можно помочь человеку?

Нейрофиброматоз является генетическим заболеванием и, к сожалению, неизлечимым. Образование опухоли происходит на основе врождённых изменений ДНК, и на сегодняшний день нет возможности каким-либо образом повлиять на этот процесс.

Медикаментозное лечение предполагает приём следующих препаратов:

• Кетотифен;
• Фенкарол;
• Тигазон для снижения скорости клеточного деления;

В случае возникновения опухоли, которая беспокоит пациента (присутствует давление в области новообразования из-за врастания в здоровую ткань, происходит закрытие желудочно-кишечного тракта или опухоль представляет собой косметически неприятное явление для человека), она может быть удалена хирургическим путём. Обычно хирург пытается удалить всю опухоль. Однако, нет никакой гарантии, что она не появится где-то в другом месте.

Проблематичными являются опухоли в головном мозге, которые могут угнетать его важные области и вызывать разрушительные осложнения зрения, слуха, двигательной системы, являться триггерами паралича или головных болей.

В области головы кроме открытого хирургического вмешательства путём вскрытия черепа и удаления опухоли, также можно выбрать вариант гамма-ножа, действующего на новообразование излучением. Если доброкачественные опухоли перерастают в злокачественные метастазы, может быть рекомендована химиотерапия, лучевая терапия и другие методы, используемые в онкологии.

Лучевая терапия, как правило, исключается по причине возникновения вторичной злокачественности (создание новой опухоли после облучения). Цель лечения заключается в раннем выявлении болезни с диспансеризацией пациента, регулярных проверках и, в случае необходимости, быстром лечении.

Химиотерапия, обычно, является, первым выбором после хирургического удаления. Костная деформация может быть отрегулирована операционным укреплением или косметической корректировкой.

Все вышеперечисленные методы лечения служат только для улучшения качества жизни, облегчения боли или душевных страданий, но не излечивают от этой болезни полностью.

Для лечения нейрофиброматоза народными средствами целители рекомендуют принимать настойку прополиса (100 г прополиса на 500 мл спирта). Настаивается в течение недели в тёмном месте, после чего следует процедить. Принимать ежедневно 3 раза по 30 капель. Настойку хранить в тёмном месте при комнатной температуре.

Чем опасна болезнь?

Жизнь с нейрофиброматозом, в частности первого типа, является очень стрессовой и хлопотной, поскольку это заболевание оказывает разрушительное влияние на внешний вид. Заболевание оказавает негативное психологическое воздействие, даже, если речь идёт о всего лишь небольшом искажении внешнего вида кожи.

Особенно, это касается подростков, которые очень щепетильно относятся к своей внешности, проявления болезни вызывают чувство стыда и приводят к депрессии и тревоге.

Кроме того, осложнения могут быть более серьёзными: опухолевая ткань начинает расти очень быстро, и её клетки распространяются на другие части тела (метастазирование).

Как не столкнуться с опасным заболеванием?

Профилактические меры в отношении нейрофиброматоза – это непростой вопрос, включающий в себя несколько вариантов. В случае врожденного заболевания, нет никакого известного стопроцентного способа предотвратить его развитие.

Если случаи нейрофиброматоза имеются в семейном анамнезе, то для пары планирующей ребенка, существует возможность генетического анализа. Необходимо создать семейное дерево и пометить всех уже больных лиц.

Хорошо также знать, о каком типе заболевания идет речь и в рамках пренатальной генетической диагностики обследования будущего ребёнка. Преимплантационное генетическое тестирование в состоянии изучить эмбрион до имплантации в матку.

Если речь идет о приобретенном в течение жизни заболевании, теоретически возможно избегать всего, что может оказать влияние на генетику человека (радиация, химические и токсичные вещества и т.д.), но, к сожалению, без гарантии успеха.

Вышеуказанные возможности профилактики болезни могут показаться чем-то сверхъестественным, но, несмотря на это, они несколько ограничены, и не всегда могут предупредить развитие заболевания на 100%.

20-11-2013, 22:46

Описание

В настоящее время принято считать, что нейрофибромагоз включает как минимум две клинически различающиеся аутосомно-доминантные формы: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) и нейрофиброматоз 2-го типа (двусторонняя невринома слухового нерва). Некоторые авторы выделяют также сегментарную форму. Одним из вариантов семейной формы нейрофиброматоза 1-го типа является синдром Уотсона (Watson). У детей с этой формой заболевания выявляются легочный стеноз, небольшой рост, кожные изменения, меланоцитарные гамартомы радужки, отставание в психическом развитии и относительная макроцефалия. У представителей нескольких родословных с синдромом Уотсона была выявлена делеция гена NFJ .

Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена)

Нейрофиброматоз 1-го типа (-1) - мультисистемная эктодермальная дисплазия с аутосомно-доминантным типом наследования и высоким уровнем мутаций.

Эпидемиология и генетические исследования. Нейрофиброматоз встречается в популяции с частотой 1: 3000 - 4000 у новорожденных. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Доля спорадических случаев составляет 35 - 50 % . Ген, ответственный за развитие нейрофиброматоза-1, картирован в перицентрической области проксимальной части короткого плеча 17 -й хромосомы в локусе 17ql 1.2. В 1991 г. была полностью расшифрована последовательностъ гена нейрофиброматоза-1 (NF1), кодирующего продукт, названный «нейрофибромин», охарактеризованы его клеточная экспрессия и функция.

Ген нейрофиброматоза-1 перекрывает область геномной ДНК в 350 kb (kb- килобаза, равная 1 тыс. пар нуклеотидов) и является одним из самых крупных генов, кодирующих заболевания человека. Ген содержит 59 экзо- нов, которые после транскрипции формируют мессенджер РНК в 13 kb. В образовании нейрофибромина участвуют 8454 нуклеотвда. Собранный из 2818 аминокислот нейрофибромин, по-видимому, является цитоплазматическим белком. Хотя ген нейрофиброматоза-1 экс пресс ируется повсеместно, он может иметь специализированную функцию в клетках нервного гребня. Предполагают, что он связан с формированием цитоскелета.

В некоторой степени курьезно, что три малых гена (OMgp, EVI2A, EV12B), которые читаются в противоположном направлении от конца большого гена нейрофиброматоза-1, расположены внутри одного его интрона (некодирующей области). Этот небольшой «ген в гене» достаточно интересен, поскольку известны значение OMgp (от «олигодендроцит, миелин, гликопротеин») в межклеточных коммуникациях в центральной нервной системе и роль EV12A, EVI2В в развитии мышиной лейкемии. Возможно, они являются «пережитком прошлого», т.е. остатками наследства от филогенетически более древних генов. Однако нет доказательств, что мутации этих внедренных генов могут вызывать какие-либо специфические фенотипы нейрофиброматоза-1.

Область GAP в гене нейрофиброматоза-1, Полагают, что главной активной порцией белка нейрофиброматоза-1 является область GAP [гуанозинтрифосфат (ГТФ)-активирующий белок], названная так за ее поразительную последовательность, гомологичную каталитическому домену GAP млекопитающих, и эквивалентные дрожжевые белки IRAI и IRA2. GAP кодирует GAP-подобные белки, которые могут действовать как регуляторы роста, взаимодействующие с онкогеном ras (вирусом саркомы крыс). Сам по себе GAP - важный для клеточного цикла регуляторный белок, взаимодействующий с клеточным онкогенным ras и катализирующий конверсию активной ГТФ-связанной формы ras в неактивную. Однако, если ген ras мутирует, белок ras теряет способность связываться с ГТФ и может продолжать активировать клетку, утрачивая важный механизм контроля. Действительно ли ras контролирует GAP или все происходит наоборот, пока неизвестно.

Эмбриональные мутации в гене NF1. Следующим шагом после клонирования гена заболевания является определение типов и консистенции мутаций, ответственных за развитие болезни, и существования фенотипически-генотипических корреляций. В настоящее время идентифицировано несколько типов зародышевых линий мутаций у больных с нейрофиброматозом-1: мегаделеции, которые могут приводить к развитию нейрофиброматоза, сочетающегося с другими нарушениями (например, с олигофренией или фенотипом Ноунана), микроделеции, точечные мутации, вставки или транс локации. Хотя и были обнаружены случайные совпадающие мутации в гене нейрофиброматоза-1 у больных из разных семей, подобное явление нельзя считать особенностью данного заболевания. Отсутствие «горячих» мутационных точек (отрезки хромосом с более высокой концентрацией мутаций, чем на остальных участках) является особенностью опухолевых сулрессорных генов. Интересно, что большинство новых зародышевых линий мутаций возникает на отцовской хромосоме, являясь, возможно, отражением дефектов в периоде сперматогенеза. Зависимость частоты мутаций от такого фактора, как возраст отца, до конца не изучена.

Механизм формирования опухоли при нейрофиброматозе-1. Рост и дифференцирование клеток организма контролируется двумя типами генов, подобно тому как управление автомобилем осуществляется с помощью педалей акселератора и тормоза. Гены, обеспечивающие рост и дифференцировку, называют протонкогенами или онкогенами, а комплементарные им гены, ингибирующие эти процессы, - опухолевыми (илиростовыми) супрессорнымигенами. Ряд клеточных онкогенов известен. К ним относятся гены ras, myc, sre, fos и erb обладающие способностью постоянно активироваться и обеспечивать неконтролируемую клеточную пролиферацию. Следовательно, можно представить, в слегка упрощенном виде, что возникновение опухолей опосредуется двумя сочетающимися процессами: инактивирующими мутациями опухолевых сулрессорных генов (например, в случае ретинобластомы) или активирующими мутациями клеточных онкогенов. Наилучшим доказательством того, что ген NF1 действует как опухолевый супрессорный ген, было бы обнаружение второй мутации или делеции в другой «нормальной» копии гена NF1 в клетках опухолей, а также наследственной мутации в гене NF1. Если же он действует как клеточный онкоген, то никакой мутации не может быть обнаружено. При первом варианте развитие опухолей было бы рецессивным явлением, при втором - доминантным.

Парадигм ретинобластомы является подходящей моделью механизма онкогенеза в его наиболее простой форме. Для развития опухоли требуется мутация в гене ретинобластомы (Rb), следующая за соматической мутацией в ретинальной клетке в локусе ретинобластомы, или две отдельные соматические мутации в двух аллелях гена Rb в такой же клетке. При сравнении конституционной ДНК с опухолевой ДНК у одного индивидуума может быть обнаружена потеря аллеля, Это вызвано существованием полиморфизмов ДНК генома всех индивидуумов, которые приводят к различиям в длине выделенных материнских и отцовских копий любой хромосомы после рестриктазного расщепления, разделения гельэлектрофорезом и блоттинга по Саузерну. Потеря одной из структур в опухолевой ДНК может быть идентифицирована при сравнении ее с конституционной ДНК в лейкоцитах. Данное явление называется потерей гетерозиготности. Для более точного определения маленьких генетических мутаций или перестроек необходимо проводить секвенированис ДНК.

Если опухоли, развивающиеся при нейрофиброматозе-1, ведут себя подобно ретииобластоме, то в опухолевой ДНК по сравнению с конституционной ДНК лейкоцитов могла бы быть обнаружена потеря всего или части аллеля 17-й хромосомы, соответствующего гену МВТ. Данная гипотеза послужила поводом для проведения анализа ДНК доброкачественных опухолей у больных с нейрофиброматозом-1, в ходе которого не удалось выявить никаких макроскопических делеций в плексиформных нейрофибромах, глиомах зрительного нерва или нейрофибромах ствола мозга. Между тем при исследовании 22 нейрофибросарком у пациентов с нейрофибромато¬зом-1 обнаружили потерю маркера 17р (короткое плечо 17 -й хромосомы, где расположен генр53) или маркеров 17р и 17q (длинное плечо), включая интервал NFT в пяти и шести случаях соответственно. Таким образом, у 50 % пациентов с нейрофибросаркомами была выявлена потеря 17р, содержащего ген р53, что, возможно, является критическим звеном в генезе этих опухолей. Белок p53 - регулятор клеточного цикла, действующий в G- фазе репликации, вероятно, на уровне транскрипции или инициации репликации генов, имеющих значение для регуляции клеточного цикла. Однако некоторые исследователи считают, что обе копии гена NF1 могут быть нарушены в нейрофибросаркомах, феохромоцитомах и злокачественных невриномах. При анализе ДНК в злокачественных астроцитомах также было отмечено отсутствие маркеров 17ри 17q либо только 17q. Двойная делеция гена NFI в определенных локусах является предварительным доказательством того, что он ведет себя как опухолевый супрессорный ген.

Системные проявления. Наиболее часто наблюдаемые проявления нейрофиброматоза-1 - поражения кожи, представляющие собой различные типы нарушения ее пигментными, и нейрофибромы. Пятна на коже цвета «кофе с молоком» - плоские участки гиперпигментации диаметром от I - 2 ММ ДО Уз ем - появляются вскоре после рождения у 99 % пациентов с нейрофиброматозом-1 (рис. 11.1).

Несколько реже наблюдается гиперпигментация в виде веснушек или невусов, а также пигментные пятна, располагающиеся поверх проминирующих нейрофибром. Количество пигментных изменений кожи при нейрофиб-роматозе-1 значительно варьирует: от 2-3 мелких пятнышек до нескольких сотен участков пигментации различного диаметра. Как правило, с возрастом количество и площадь зон гиперпигментации увеличиваются.

Нейрофиброма - опухоль, связанная с оболочками нерва и представляющая собой комбинацию клеточных элементов, имеющихся в нормальной коже, таких как фибробласты, меланоциты, нервные, шванновы и тучные клетки. Нейрофибромы могут увеличиваться в пубертатном периоде или во время беременности.

Лабораторных тестов для диагностики нейрофиброматоза нет, и диагноз устанавливают на основании имеющихся характерных симптомов. Диагностические критерии нейрофиброматоза-1 можно представить в следующем виде.

Диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа

Диагноз нейрофиброматоза 1-го типа устанавливают, если у обследуемого выявляют 2 симптома и более из представленных ниже:

1. шесть и больше пятен цвета «кофе с молоком на коже»:
   • Диаметр каждого из этих пятен должен быть не менее чем 5 в препубертатном возрасте;
   • Диаметр нейменшего из пятен должен быть не менее 15 мм в препубертатном возрасте;
2. две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;
3. веснушки в подмышечной или паховой областях;
4. глиома зрительного нерва;
5. две или более гамартомы радужки (узлы Лиша);
6. характерные костные нарушения: дисплазия малого крыла клиновидной кости; дугообразное искривление, иногда сочетающееся с псевдоартрозом большеберцовой и малоберцовой костей; деформация, истончение и кисты длинных трубчатых костей и др.;
7. наличие родственника первой степени родства (родители, сибсы, по¬томки) с нейрофиброматозом-1.

Наиболее часто выявляемые офтальмологические признаки нейрофиброматоза- I - плексиформная нейрофиброма век, меланоцитарные гамартомы радужки, глиома зрительного нерва, астроцитарная гамартома сетчатки, утолщение и проминенция роговичных нервов, конъюнктивальная нейрофиброма, пульсирующий экзофтальм, спиралевидные мальформации венул сетчатки и ее ишемические поражения, пятна цвета «кофе с молоком» на глазном дне, буфтальм, развитие которого связано с хороидальной гамартомой или аномалиями трабекулярной сети.

Плексиформная нейрофиброма век (рис. 11.2)

обычно развивается в возрасте от 2 до 5 лет, вызывая S-образный птоз и отек верхнего века. Нейрофиброма века отмечается у 5- 16 % пациентов с нейрофиброматозом- 1. Иногда плексиформная нейрофиброма век сочетается с лицевой асимметрией или ген и гипертрофией. У 50 % пациентов с плексиформной нейрофибромой век развивается ипсилатеральная глаукома.

Меланоцитарные гамартомы радужки (чаще обозначаются эпонимом «узлы Лиша») - один из наиболее специфических симптомов нейрофиброматоза-1. Узлы Лиша представляют собой возвышающиеся над поверхностью радужки образования (рис. 11.3).

Количество и размеры их варьируют (от одиночных «крупиц соли», с трудом выявляемых при биомикроскопии, до множественных крупных узлов, достигающих 2 мм в диаметре). Цвет гамартом зависит от окраски радужки. У пациентов с голубой или зеленой радужкой узлы Лиша серо-коричневые с пушистыми краями. В тех случаях, когда радужка коричневого цвета, гамартомы кремовые, имеют куполообразную форму и четко определяемые края. Иногда узлы Лиша являются единственным проявлением заболевания. В момент рождения их определяют крайне редко, но уже в возрасте 2,5 года узлы выявляют у 33 % детей с нейрофиброматозом-1, в возрасте 5лет - у 50% ,а в 15 лету 75 % . В возрасте от 25 до 35 лет меланоцитарные гамартомы радужки обнаруживают у 96-100 % пациентов с нейро¬фиброматозом-1, причем у 93 % - в обоих глазах.

Глаукома развивается приблизительно y 25 % больных с нейрофибро¬матозом-1 вследствие аномалий трабекулярной сети, механических нарушений взаиморасположения структур угла передней камеры из-за компрессии новообразованиями цилпарного тела или хоровдеи.

Частота развития глиомы зрительного нерва и/или хиазмы у пациентов с нейрофиброматозом-1 точно не установлена и варьирует, по данным литературы, от 2 до 50 % . В детском возрасте глиомы зрительного нерва составляют 2-5 % от общего числа новообразований головного мозга, причем у 33-70 % пациентов с глиомой зрительного нерва выявляют нейрофиброматоз-1. Развитие двусторонних глиом отмечено только у больных с нейрофиброматозом-1. При нейрофиброматозе-1 глиома зрительного нерва чаще развивается в дошкольном возрасте, тогда как идиопатические глиомы зрительного нерва манифестируют обычно в среднем в 12 лет. Первыми функциональными и клиническими симптомами глиомы зрительного нерва являются постепенное снижение остроты зрения, нарушения в поле зрения, отек диска зрительного нерва. По мере прогрессирования заболевания развиваются птоз верхнего века, экзофтальм и атрофия зрительного нерва.

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с нейрофиброматозом-1 чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии нередко выявляют атрофию зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии нередко выявляют атрофию зрительного нерва.

Известны случаи спонтанной полной либо частичной регрессии глиомы зрительного нерва и/или хиазмы у пациентов с нейрофиброматозом-1, подтвержденные результатами МРТ и патогистологических исследований. Механизмы, ответственные за исчезновение опухолей, точно не установлены. Возможными причинами регрессии опухоли могут быть эндокринные нарушения, приводящие к уменьшению наполнения сосудов глиомы или резорбции мукосубстанций, секретируемых глиомой, а также некроз клеток опухоли в ответ на повышение иммунной активности или запрограммированная гибель (апоптоз) клеток.

Частыми осложнениями нейрофиброматоза являются сосудистые нарушения [спиралевидные мальформации венул второго или третьего порядка (рис. 11.4, а),

завершающиеся формированием микроклубочков, стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции] в различных органах, в том числе в глазах Предполагают, что на фоне дисплазии гладкомышечных клеток, образующих сосудистую стенку, прогрессирующий рост шванновых клеток приводит к постепенному сужению просвета сосуда, в итоге завершаясь его полной окклюзией. В дальнейшем развиваются периваскулярная пролиферация и фиброз, прогрессирующий рост глиальных клеток. Наиболее характерными проявлениями ишемических нарушений в глазу при нейрофиброматозе-1 являются неперфузируемые области на периферии сетчатки, формирование веновенозных и артериовенозных шунтов и преретинальных фиброглиальных мембран на границе аваскулярных зон (рис. 11.4, б, в), атрофия зрительного нерва.

Спиралевидные (штопорообразные) мальформации ретинальных венул второго или третьего порядка выявляются при офтальмоскопии приблизительно у 38 % больных с нейрофиброматозом-1. Эти микрососудистые аномалии могут проявляться в виде «усеченных» форм, при которых поражается лишь одна венула. Чаще данные аномалии характеризует вовлечение нескольких венул. Обычно они локализуются в височной половине сетчатки на расстоянии 1-2 РД от диска зрительного нерва. Венулы причудливо изгибаются, приобретая штопорообразный ход, а затем постепенно теряются из вида или заканчиваются микроклубочком (см. рис. 11.4, а). Нередко в этих зонах образуются веновенозные анастомозы. Данные изменения лучше визуализируются при флюоресцентной ангиографии.

В нескольких сообщениях, авторы которых использовали сканирующий лазерный офтальмоскоп, описаны хороидальные изменения, выявляемые у 100 % больных с нейрофиброматозом-1: яркие светлые пятки, видимые в инфракрасном свете (780 нм), но отсутствующие при исследовании в режиме гелий-неонового излучения (633 нм). Учитывая высокую частоту хороидальных нарушений, авторы считают целесообразным использовать данный симптом в качестве одного из диагностических критериев нейрофиброматоза 1-го типа.

Лечение. Опухоли, рост которых приводит к деформации окружающих тканей и функциональным нарушениям, подлежат хирургическому лечению. Узлы Лиша не представляют опасности, так как не способствуют развитию глаукомы. Выбор метода лечения глаукомы у больных с нейрофиброматозом-1 зависит от причин ее развития.

Наибольшие противоречия связаны с тактикой лечения глиом хиазмы. Считают, что оптимальными являются консервативное лечение и лучевая терапия. Хирургическое лечение применяют у больных с опухолями больших размеров или опасной локализации, если их прогрессирование доказано с помощью КГ и MPT.

Генетическое консультирование. Поскольку нейрофиброматоз-1 наследуется по аутосомно-домииантному типу с пенетрантностью, близкой к 100 % , то вероятность рождения больного ребенка у пациента с нейрофиброматозом-1 составляет 50 % . Экспрессивность заболевания значительно варьирует: около 25 % больных имеют поражения средней HJIH тяжелой степени, и у остальных определяют лишь отдельные симптомы нейрофиброматоза-1, свидетельствующие о легкой форме болезни. Пренатальная диагностика заболевания с высокой точностью может быть осуществлена лишь в семьях пациентов с нейрофиброматозом-1, у членов которых идентифицированы мутации в локусе 17ql 12 хромосомы.

Нейрофиброматоз 2-го типа

Нейрофиброматоз 2-го типа (-2) - редко наблюдаемое заболевание: частота его развития в популяции приблизительно I: 33 000 - I: 50 000.

Генетические исследования. Ген, ответственный за развитие нейрофиброматоза-2, локализуется на проксимальной части длинного плеча 22 -й хромосомы между 22qll.21 и 22ql3.1. Ген-кандидат кодирует белок из 587 аминокислот. Он получил название «merlin» из-за сходства с moesin, ezrin и radixin - тремя членами семейства белков, которые связывают компоненты цитоскелета с клеточными момбриинммн белками. Niep ?IH (называемый также шванномин) функционально представляет собой белок, оказывающий супрессивное воздействие на опухолевый рост. Мутации в таком белке могут влиять на некоторые клеточные процессы, включая деление клетки, межклеточное сообщение, внутриклеточную организацию, сцепление.

Системные проявления и диагностические критерии. Наиболее характерными признаками нейрофиброматоза-2 являются двусторонняя невринома слухового нерва, обычно развивающаяся в возрасте 20-30 лет, а также различные новообразования головного и спинного мозга (менингиомы, шванномы, астроцитомы, нейрофибромы). Диагностические критерии для идентификации нейрофиброматоза-2, установлеииые в 1987 г., можно представить в следующем виде.
Диагностические критерии нейрофиброматтй 2-го типа

Диагноз нейрофиброматоза 2-го типа устанавливают, если у обследуемого выявляют:

1. двустороннее новообразование, вовлекающее слуховой нерв (VIII пара черепных нервов), выявляемое с помощью КТ или МРТ; или сочетание признаков:
2. наличие родственника в первом колене (родители, сибсы) с нейрофиброматозом-2;
3. односторонняя опухоль слухового нерва;
4. два симптома из перечисленных ниже:
   • менингиома,
   • шваннома,
   • ювенильные задние субкапсулярные, капсулярные, кортикальные или комбинированные помутнения хрусталика.

Офтальмологические проявления. Аномалии глаз определяют у 86-87 % пациентов с нейрофиброматозом-2. Частота и тяжесть как соматических, так и глазных нарушений при нейрофиброматозе-2 увеличивается с возрастом. D.G.R. Evans и соавт. (1992) обнаружили клинические проявления нейрофиброматоза-2 у 10 % больных в возрасте 10 лет, у 50 % - 20 лет и у 80 % - 30 лет. Среди офтальмологических проявлений нейрофиб- роматоза-2 можно выделить ювенильные задние субкапсулярные, капсулярные, кортикальные или комбинированные помутнения хрусталика, диагностируемые в 50-85 % случаев, ретинальные гамартомы - 9-22 % , эпиретинальные мембраны - 8-50 глиому или менингиому зрительного нерва - 8-17 % . Несколько реже у пациентов с нейрофиброматозом-2 выявляют хороидальные гамартомы, гипертрофию роговичных нервов, конъюнктивальные нейрофибромы.

Хотя и считают, что меланоцитарные гамартомы радужки являются па- тогномоничным симптомом нейро-фиброматоза-1, известны казуистические случаи выявления узлов Лиша на одном глазу у пациента с нейрофибро-матозом-2.

Ретинальные гамартомы при нейро-фиброматозе-2 клинически выглядят как комбинированные гамартомы пиг¬ментного эпителия и сетчатки. При морфологическом исследовании гамартомы у одного пациента с нейро-фиброматозом-2 обнаружены признаки интраретинальной глиальной пролиферации. Обычно комбинированные гамартомы пигментного эпителия и сетчатки бывают односторонними, но описаны и двусторонние поражения. При офтальмоскопии комбинированные гамартомы пигментного эпителия и сетчатки определяют в виде полиморфных слегка проминируюших бело-серых масс, вероятно, представляющих собой пролиферирующие ретинальные и эпиретинальные ткани, окруженные обширными темно-коричневыми зонами атрофии пигментного эпителия и хоровдеи (рис. 11.5).

Гамартомы обычно локализуются в макулярной или юкстапапиллярной области. В ряде случаев формирование гамартомы приводит к витреоретинальным тракциям, обусловливающим деформацию диска зрительного нерва и/или гетеротопию сосудов и сетчатки в пери фокальных областях. При флюоресцентной ангиографии у детей с комбинированными гамартомами пигментного эпителия и сетчатки могут быть нарушения проницаемости капилляров.

Жалобы на снижение зрения или диплопию предъявляют приблизительно 13 % пациентов с нейрофиброматоом-2. Острота зрения у больных с юкстапапиллярными или макулярными комбинированными гамартомами макулы значительно снижена и обычно варьирует в пределах от 0,01 до 0,2 .

Статья из книги: .

Существует два типа нейрофиброматоза, каждый из которых имеет свои симптомы.

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ-1)
Нейрофиброматоз 1 типа (НФ-1) обычно появляется в детстве и имеет следующие симптомы:

• Плоские бледно-коричневые пятна на коже. Эти безвредные пятна, которые еще называют «пятна цвета кофе с молоком», имеются у многих людей. Если у вас их больше шести, то это свидетельство в пользу НФ-1. При НФ-1 пятна цвета кофе с молоком появляются до рождения или в течение первых лет жизни, но не позже. Эти пятна безопасны, но иногда представляют собой косметический дефект.
• Веснушки на коже подмышек и паха. Такие веснушки появляются в возрасте 4-5 лет.
• Мягкие образования на коже или под кожей (нейрофибромы). Нейрофибромы - это доброкачественные опухоли, которые могут располагаться в любом участке тела. У многих людей появляются опухоли на коже или под кожей, но нейрофибромы могут также расти и внутри тела. Иногда опухоли вовлекают несколько нервов (так называемая плексиформная нейрофиброма).
• Крошечные узелки на радужке глаза (узелки Лиша). Узелки Лиша - это безвредные узелки на радужке. Их нельзя заметить невооруженным глазом, и они не влияют на зрение. Врач может обнаружить их с помощью специального инструмента.
• Деформации костей. Из-за нарушения роста и минерализации костей могут появляться деформации, например, позвоночника (сколиоз) или искривление голеней.
• Трудности обучения. Когнитивные нарушения у детей с НФ-1 распространены, но они обычно умеренно выражены. У ребенка возникают проблемы с языком и пространственным мышлением. У детей с НФ-1 часто возникает синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
• Голова больше, чем в норме. У детей с НФ-1 голова крупнее и объем головного мозга больше, чем обычно, но неизвестно, связано ли это с когнитивными нарушениями.
• Низкий рост. Дети с НФ-1 обычно ниже, чем их сверстники.

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ-2)
Нейрофиброматоз 2 типа (НФ-2) встречается значительно реже, чем НФ-1. Симптомы и признаки НФ-2 обычно связаны с образованием вестибулярных шванном (которые также называют акустическими невромами) с обеих сторон.
Шванномы - это доброкачественные опухоли, которые растут из нерва, который несет информацию о звуках и положении тела в пространстве от внутреннего уха к головному мозгу (то есть 8 пара черепных нервов). В итоге признаки и симптомы в основном проявляются в позднем подростковом возрасте или в несколько позже и могут включать:

• Постепенное ухудшение слуха
• Звон в ушах
• Нарушение чувства равновесия

В некоторых случаях при НФ-2 шванномы растут в других нервах, в том числе черепных, спинномозговых, зрительных и периферических. В таком случае могут возникать следующие симптомы:

• «Обвисание» мышц лица
• Онемение и слабость в руках или ногах
• Нарушение чувства равновесия

Кроме того, при НФ-2 может ухудшаться зрение из-за опухоли на сетчатке (как правило, у детей) или из-за катаракты.

Шванноматоз
Шванноматоз - это редкая форма нейрофиброматоза, которую описали только недавно. Она появляется редко у людей до 20-30 лет. При шванноматозе образуются болезненные опухоли, которые называют шванномами, растущие на черепных, спинномозговых и периферических нервах, но не на нерве, который проводит сигнал от органа слуха и равновесия к головному мозгу (8 пара черепных нервов).
Поскольку опухоли на этом нерве не растут, при шванноматозе нет ухудшения слуха, что отличает его от НФ-2. Однако, как и при НФ-2, при шванноматозе нет когнитивных нарушений. Шванноматоз главным образом вызывает хроническую боль, которая может появиться в любой части тела.
Примерно треть людей с нейрофиброматозом не имеет никаких жалоб, и врач впервые диагностирует болезнь во время осмотра по поводу другого заболевания, когда находит узелки под кожей вблизи нервов. У другой трети людей болезнь обнаруживают, когда они начинают страдать от неврологических нарушений. И у оставшейся трети болезнь выявляют, когда человек обращается к косметологу. У многих людей имеются среднего размера коричневые пятна на коже груди, спины и конечностей. Эти пятна могут существовать уже при рождении или возникать в первые месяцы жизни. В возрасте 10-15 лет на коже начинают появляться опухоли телесного цвета (нейрофибромы) различного размера и формы. Их может быть меньше десятка или больше тысячи. У некоторых людей рост опухолей сопровождается изменениями скелета, например патологическим искривлением позвоночника (кифосколиозом), деформацией ребер, увеличением длинных костей рук и ног или дефектами костей черепа, особенно вокруг глаз.
Нейрофибромы могут поражать любой нерв в организме, но чаще образуются из клеток нервных корешков, где они, как правило, не вызывают тяжелых нарушений,- но могут стать серьезной угрозой, если оказывают давление на спинной мозг. В большинстве случаев нейрофибромы сдавливают периферические нервы, нарушая их нормальные функции. Поражая черепные нервы, эти опухоли могут вызывать слепоту, головокружение, глухоту и расстройство координации. По мере того как количество нейрофибром увеличивается, растет и число неврологических осложнений.
У людей с редкой формой болезни, носящей название нейрофиброматоз II типа, развиваются опухоли внутреннего уха (невриномы слухового нерва), которые приводят к потере слуха и иногда головокружению уже в возрасте около 20 лет.

Этому редкиому заболеванию подвержен один человек на примерно каждые 25 000 человек. У примерно 50 процентов больных заболевание имеет наследственный характер; у других 50 % заболевание вызвано спонтанной генетической мутацией по неизвестной причине. Отличительной чертой 2 типа нейрофиброматоза является наличие медленно растущих опухолей на восьмом черепном нерве. Эти нервы имеют две ветви: акустическая ветвь помогает людям слышать, передавая звуковые ощущения в мозг; и вестибулярная ветвь помогает людям поддерживать равновесие.

Опухоли, характерные для данного заболевания, называются вестибулярными шванномами из-за их местоположения и типов клеток, подверженных воздействию. По мере роста этих опухолей они могут оказывать давление и разрушать близлежащие ткани и структуры, такие как другие нервы головного мозга и ствол головного мозга, что может привести к тяжелой форме инвалидности.

Шванномы при нейрофиброматозе 2 типа могут возникать вдоль любого нерва в организме, включая спинномозговые нервы, нервы головного мозга и периферические нервы в организме. Эти опухоли могут развиваться как образования под кожей (когда поврежденные нервы находятся под поверхностью кожи), а также могут обнаруживаться на поверхности кожи как небольшие (менее 3 см), темные, грубые участки кожи. У детей опухоли могут быть более гладкими, менее пигментированными и менее волосистыми.

Хотя у людей с NF2 могут быть шланномы, которые напоминают маленькие плотные кожаные лоскуты, у них редко есть места для кафе-а-ляйт, которые видны в NF1.

Хотя у людей с нейрофиброматозом 2 типа могут развиваться шланномы, которые напоминают маленькие плотные кожаные лоскуты, в отдельных случаях у них могут развиваться образования пятна по типу «кафе-а-ляйт», которые характерны для нейрофиброматоза 1 типа.

Больные, страдающие нейрофиброматозом 2 типа, подвержены риску развития других типов опухолей нервной системы, таких как эпендимомы и глиомы (два типа опухолей, которые развиваются в спинном мозге) и менингиомы (опухоли, которые растут вдоль защитных слоев, окружающих мозг и спинной мозг). У больных могут развиваться катаракты в раннем возрасте или происходить изменения сетчатки, которые могут влиять на зрение. У больных также могут возникать нарушения функционирования нервной системы, независимо от опухолей, как правило, симметричное онемение и слабость конечностей из-за развития периферической невропатии.

Признаки и симптомы

Для диагностики нейрофиброматоза 2 типа, необходимо установить следующие симптомы и признаки:

• двусторонние вестибулярные шванномы;
• наличие семейной истории болезни (родитель, родной брат/сестра или ребенок, имеющий данное заболевание) плюс односторонняя вестибулярная шваннома, сформировавшаяся до наступления возраста 30 лет;
• любые два образования из следующих: глиомы, менингиома, шваннома; или задняя субкапсулярная / линзовидная непрозрачность (катаракта) или ювенильная кортикальная катаракта.

Когда появляются симптомы?

Признаки нейрофиброматоза 2 типа могут появляться в детском возрасте, но они могут быть настолько незаметными, что их можно упускать из виду, особенно у детей, у которых нет семейной истории болезни. Как правило, симптомы заболевания обнаруживаются в возрасте между 18 и 22 годами. Наиболее частым первым симптомом является потеря слуха или звон в ушах (тиннитус). Реже первый визит к врачу вызван нарушениями равновесия или координации, нарушениями зрения (например, в результате катаракты), слабостью в руках или ногах, судорогами или опухолями на коже.

Прогноз

Поскольку нейрофиброматоз 2 типа является настолько редкой болезнью, было сделано несколько научных исследований для того, чтобы изучить естественное прогрессирование расстройства. Течение болезни сильно различается у разных людей, хотя наследственная форма заболевания, похоже, проходит в аналогичной степени у членов семьи, страдающих заболеванием. Как правило, вестибулярные шванномы растут медленно, а координация и слух ухудшаются в течение нескольких лет. Недавнее исследование показывает, что более ранний возраст начала болезни и наличие менингиом связаны с большим риском смертности.

Лечение

Наиболее эффективно нейрофиброматоз 2 типа лечится в специализированной клинике с первоначальным обследованием и ежегодными последующими осмотрами (либо чаще, если у больного тяжелая форма болезни). Улучшенные диагностические технологии, например, использование магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяют выявлять опухоли вестибулярного нерва размером в несколько миллиметров в диаметре.

Вестибулярные шванномы растут медленно, но они могут развиваться достаточно большого размера для того, чтобы в результате разрушить один из восьмых черепных нервов и вызвать компрессию ствола головного мозга и повреждение окружающих нервов головного мозга.

Параметры хирургического вмешательства зависят от размера опухоли либо степени потери слуха. У врачей нет единого мнения относительно того, в какой момент необходимо проводить хирургическую операцию или какой вариант хирургического вмешательства наиболее эффективен. Больные, выбравшие оперативное лечение, должны тщательно взвешивать риски и преимущества всех вариантов для определения наилучшего лечения, подходящего имеено им. Хирургическая терапия, проведенная вовремя, позволяет удалить всю опухоль целиком, пока она еще небольшого размера, что может сохранить слух. Если слух потерян во время этой операции, но слуховой нерв сохраняется, хирургическое размещение кохлеарного имплантата (устройство, помещенное во внутреннее ухо или улитка, которое обрабатывает электронные сигналы от звуковых волн до слухового нерва), может послужить средством улучшения слуха.

По мере роста опухолей становится более сложным сохранение слуха и слухового нерва хирургическим путем. Установка проникающего слухового имплантата головного мозга (устройство, которое стимулирует слуховые части мозга) позволяет восстановить в некоторых случаях слух у людей, которые полностью потеряли слух и утратили слуховой нерв. Хирургическая терапия в качестве лечения других опухолей, причина которых вызвана нейрофиброматозом 2 типа, направлена на контролирование или облегчение симптомов болезни. Хирургия также позволяет корректировать области катаракты и аномалии сетчатки.

Нейрофиброматоз (синонимы: нейрокутанная болезнь, синдром Реклингхаузена, факоматоз, болезнь Реклингхаузена, невриноматоз, нейриноматоз центральный и периферический) – наследственное нейроэктодермальное заболевание из группы факоматозов, характеризующееся общим нарушением обмена веществ и возникновением доброкачественных опухолевидных образований (нейрофибром) по ходу нервных стволов либо в местах их разветвлений.

При этой полисиндромной болезни наблюдаются пороки развития нервной системы, костей, кожи, глаз, слуха, ряда внутренних органов, возможны слабоумие или деформация позвоночного столба.

Признаки заболевания немного чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин, хотя эта разница невелика.

Нейрофиброматоз у детей в основном обнаруживается в первые месяцы жизни или в раннем детском возрасте, реже в более позднее время – у подростков в пубертатном периоде либо уже у взрослых людей.

Этиология и патогенез

Практически в половине случаев болезнь Реклингхаузена возникает из-за мутации в 17-й и 22-й хромосомах. Результатом становится перестройка то или иной хромосомы, вернее определенного ее гена, отвечающего за подавление чрезмерного роста клеток, что приводит к недостаточному синтезу некоторых белков либо полной отмене их выработки.

В итоге происходит сбой процессов роста клеток в сторону патологического деления. Нарушается дифференцировка и пролиферация шванновских клеток, меланоцитов, эндоневральных фибробластов. Это является причиной формирования множественных доброкачественных опухолей не только на коже, но и на внутренних органах, а также слизистых.

На остальные 50% случаев приходится врожденная генная аномалия с аутосомно-доминантным типом наследования. Если один из родителей имеет генную мутацию, то вероятность рождения ребенка с врожденным невриноматозом составляет 50%. Если носителями аномалии гена являются оба родителя, риск рождения ребенка с нейриноматозом возрастает до 66,7%.

Опухолевые образования на коже состоят из пигментных клеток и соединительной ткани. Вдоль нервных стволов формируются неврофибромы либо невриномы, которые произрастают из оболочек нервов. Опухоли разных размеров появляются на внутренних органах, в том числе паренхиматозных.

Поражение печени обусловлено появлением на коже пигментных пятен, жировых бляшек, расширенных в виде кист сосудов.

Поражение обоих глаз при факоматозе сетчатки проявляется возникновением на радужке пигментных пятен – гамартом (узелков Лиша), что приводит к сильному снижению зрения.

Классификация

Всего насчитывается 7 форм или типов болезни.

Основные типы нейрофиброматоза:

1. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), или периферическая форма – классический тип заболевания, выявляемый у одного из 3–4 тыс. новорожденных. В основе патологического процесса лежит поломка гена, находящегося в 17-й хромосоме.
2. Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), известный как центральная форма, диагностируется в 10 раз реже, чем 1 тип, то есть у каждого 50 тыс. новорожденного. За развитие заболевания отвечает аномалия гена, картированного в 22-й хромосоме.

Среди других типов стоит отметить нейрофиброматозы 3 и 4 типа, являющиеся редко встречающейся формой болезни, характеризующейся формированием двухсторонних невром слухового нерва, нейрофибромами на ладонях, пигментацией кожи в виде относительно больших пятен, имеющих цвет кофе с молоком, опухолями из арахноидального эндотелия, но без гамартом на радужке.

Клинические проявления

Симптомы нейрофиброматоза многообразны. Особенностью болезни является последовательность возникновения проявлений относительно возраста пациента. После рождения и в последующие несколько лет возможно наличие только крупных пятен и подкожных нейрофибром. В более позднем возрасте (от 5 до 17 лет) возможна деформация скелета, другие выраженные признаки нейрофиброматоза.

Первым признаком болезни является появление пигментных пятен на теле. Родителей должны насторожить обнаруженные у ребенка пятнышки на коже, похожие на веснушки, но располагающиеся в нехарактерных местах: в подмышечных впадинах или области паха, под коленками, на конечностях, шее. Нередко их диаметр составляет 1,5 см и более. Безболезненные пигментированные пятна окрашены молочно-кофейный цвет, хотя могут встречаться синюшные, фиолетовые и даже депигментированные участки.

Второй характерный признак – развитие множества неврином и нейрофибром периферических нервов, возникающих при периферической форме нейрофиброматоза. Опухоли, подобные грыжевым выпячиваниям, локализуются на коже и/или под кожей туловища, конечностей, лица, головы, шеи. Представляют собой округлые подвижные узелки, иногда на ножке, размером от 1–2 см, в отдельных случаях масса гигантских нейрофибром доходит до 2 кг и более.

Каждое образование окрашено интенсивнее, чем кожа вокруг него. Имеет или плотную, или мягкую консистенцию. На верхушке опухоли возможен рост волос. При надавливании на такую опухоль палец проваливается «в пустоту». Как правило, подкожные нейрофибромы достаточно твердые, болезненные при пальпации. Они разрастаются по ходу проксимальных ветвей нервов.

Кожные нейрофибромы затрагивают дистальные нервные ветви, располагаются на поверхности кожи, напоминая маленькие кнопки. Плексиформные опухоли наиболее опасны, так как они формируются крупные нервные стволы, прорастая в толщу костей, мышц и во внутренние органы. Такие нейрофибромы больших размеров сдавливают органы, приводят к деформации скелета. У больных нейрофиброматозом 1 типа высок риск малигнизации (озлокачествления клеток) опухолевых образований в нейрофибросаркомы, опухоли Вильмса, ганглиоглиомы и т. д.

Появление и рост опухолей сопровождается субъективными ощущениями, такими как покалывание кожи, зуд, «беганье мурашек», другие виды нарушения чувствительности. Гормональная перестройка в организме во время гестации и после родов, в пубертатный и постклимактерический периоды, а также тяжелые травмы, перенесенные заболевания стимулируют рост и увеличение количества нейрофибром.

Другой важный для диагностики признак – узелки Лиша, или гамартомы на радужке глаз. Выявляются у 94% пациентов с болезнью Реклингхаузена на сетчатке глаз в виде маленьких пигментных пятен желтовато-коричневого цвета.

Появление опухолей зрительного нерва, нарушающих работу зрительного анализатора, провоцирует развитие экзофтальма, глаукомы, в итоге приводя к частичной потере зрения. Формирование неврином из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку слухового нерва, приводит к двухсторонней потере слуха.

Нарушения зрения характерны для НФ1, а слуха – для НФ2. Рост невриномы на терминальных ветвях стволов нервов затрудняет отток лимфы, заканчиваясь развитием лимфедемы, проявляющейся увеличением объема конечности – «слоновостью».

При центральной форме болезни поражение черепно-мозговых нервов и спиномозговых корешков происходит за счет появления глиом и менингиом. Клиническая симптоматика поражения нервной системы зависит от размера образований, степени сдавления ими головного либо спинного мозга. Может отмечаться потеря чувствительности или речи, нарушение равновесия при сохранении двигательной функции, наблюдаться проявления поражения лицевых нервов.

Часто нейриноматоз сочетается с асимметрией черепа либо конечностей, сколиозом и другими аномалиями развития скелета. Также возможна умственная отсталость, гинекомастия , эпилептические припадки, преждевременное половое созревание. Вследствие поражения сосудов развивается артериальная гипертензия, клеточная гиперплазия мелких сосудов внутренних органов и мозга, стеноз легочной и почечной артерий.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена 3 типа отличается от 1 и 2 типа наличием нейрофибром на ладонях. Для 4 типа характерно большое количество кожных опухолей, для 5 типа (сегментарного) – нейрофибром и/или пигментированных пятен, а для 6 – наличие только пигментных пятен при отсутствии опухолевых образований, которые появляются во взрослом возрасте – после 20 лет.

Видео

Диагностика нейрофиброматоза

Для подтверждения диагноза важно физикальное обследование пациента, включающее визуальный осмотр, пальпацию, аускультацию, сбор анамнеза с дальнейшим анализированием имеющейся клинической картины.

Для установки диагноза нейрофиброматоза 1 типа необходимо не менее двух нижеперечисленных диагностических критериев:

• наличие не менее 5 или 6 пигментных зон, диаметром < 5 мм у маленьких детей и < 15 мм у взрослых;
• большое скопление маленьких пятен в паховой и/или подмышечной области;
• единичная плексиформная нейрофиброма либо две и более кожных или подкожных опухолей;
• обнаружение медленно развивающейся глиомы зрительного нерва;
• наличие двух и более гамартом радужки;
• выраженные костные деформации;
• выявленный невриноматоз у одного из близких родственников.

Подозрение на болезнь Реклингхаузена II типа возникает при обнаружении двух и более следующих признаков:

• одна или несколько нейрофибром;
• более одной менингиомы и такого же количества глиом;
• наличие одной и более шванномы, в том числе спинальной;
• помутнение хрусталика;
• обнаружение ювенильной задней субкапсулярной катаракты.

Диагноз окончательно устанавливается по результатам этих исследований:

• МРТ или КТ позвоночного столба, головного мозга, внутренних органов. Эти обследования необходимы для определения точной локализации и размеров опухолей.
• рентгенография черепа или позвоночника делается для выявления аномалий скелета;
• методики диагностики остроты слуха:
• тест Вебера;
• аудиометрия;
• электрокохлеография;
• импедансометрия.
• лабораторная диагностика, включающая исследования крови, а также для исключения малигнизации опухолей гистологию биоптата.

После консультации офтальмолога вероятно потребуется ряд профильных исследований:

• оптическая когерентная томография;
• офтальмоскопия;
• биомикроскопия и т. д.

Лечение нейрофиброматоза

Пока, к сожалению, болезнь является неизлечимой. Но приостановить процесс, исправить косметические дефекты возможно. Схема симптоматического лечения подбирается индивидуально для каждого больного и зависит от его возраста, выраженности симптоматики, типа нейрофиброматоза, размера и количества опухолей.

Медикаментозная терапия предусматривает назначение препаратов, восстанавливающих обменные процессы в организме, регулирующих скорость деления клеток. С этой целью показан прием кетотифена, фенкарола, тигазона, аевита, а также инъекции лидазы.

Опухоли крупных размеров, особенно сдавливающие соседние органы и ткани подлежать хирургическому удалению. Объем операции определяется исходя из месторасположения, размеров, количества опухолевых образований, оценки степени нарушений функций, возраста пациента. Если требуется удаление вестибулярных шванном, но имея большие размеры они растут медленно, то во избежание развития полной глухоты после операции возможно удаление только части образования либо отказ от операции.

Для коррекции внешних дефектов широко используется пластическая хирургия, значительно облегчающая жизнь больным. Альтернативой хирургическому лечению является лазерная терапия, эффективная при устранении кожных нейрофибром небольших размеров (точечных). Под воздействием лазера доброкачественное новообразование, размягчаясь, становится желеобразным. После его удаления на коже остается еле заметный рубец, после лечения косметическими средствами становящийся незаметным.

Применение радиотерапии предусматривает воздействие излучения на клетки опухолей для блокировки их роста и деления. Такое лечение нейрофиброматоза показано при множественных нейрофибромах, а также в сочетании с курсами химиотерапии при их озлокачествлении.